När gänget är i farten stöter de alltid på mysterier vart de än vänder sig! Deras bil får liv i It's Mean, It's Green, It's the Mystery Machine, gänget träffar på ett spöklikt rymdskepp i Spooky Space Kook, och när bilen går sönder i en kuslig stad i The Weird Winds of Winona blir de tvungna att lösa ett fall om de inte vill bli fast i katastrofstaden!